Există vaccinuri pentru a proteja oamenii de variolă. În prezent, vaccinurile antivariolice nu sunt recomandate publicului larg, deoarece variola a fost eradicată. Însă, dacă ar exista o epidemie de variolă, oficialii din domeniul sănătății ar administra vaccinurile antivariolice pentru a controla epidemia. Deși unele medicamente antivirale pot ajuta la tratarea variolei, nu există niciun tratament specific pentru variolă, care să fi fost testat în cazul persoanelor bolnave și care să se fi dovedit a fi eficient.

Variola poate fi prevenită prin vaccinuri antivariolice, numite și vaccinuri cu virusul vaccinia. Vaccinurile sunt fabricate dintr-un virus numit vaccinia, care este un poxvirus, dar mai puțin dăunător. 

Vaccinurile antivariolice capabile de replicare (ACAM2000 și APSV) pot proteja oamenii de îmbolnăvire sau pot face ca boala să fie mai puțin severă, dacă o persoană se vaccinează fie înainte, fie în decurs de o săptămână după ce a intrat în contact cu virusul variolic. Dacă te vaccinezi:

• Înainte de contactul cu virusul, vaccinul te poate proteja să nu te îmbolnăvești.

• În decurs de 3 zile de la expunerea la virus, vaccinul te poate proteja să nu te îmbolnăvești. Dacă totuși te îmbolnăvești, s-ar putea să fii mult mai puțin bolnav(ă), în comparație cu o persoană nevaccinată.

• În decurs de 4 până la 7 zile de la expunerea la virus, vaccinul îți oferă, probabil, o anumită protecție împotriva bolii. Dacă totuși te îmbolnăvești, s-ar putea să fii mai puțin bolnav(ă), în comparație cu o persoană nevaccinată.

Odată ce ai dezvoltat erupția cutanată de variolă, vaccinul nu te va mai putea proteja.

În prezent, vaccinurile antivariolice nu sunt disponibile pentru publicul larg, deoarece variola a fost eradicată, iar virusul nu mai există în mod natural.